每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 馬子卿    

腫瘤治療正以令人矚目的速度迎來一場深刻變革：從傳統(tǒng)的手術(shù)切除到微創(chuàng)介入，從化療、放療到免疫治療，以及近年來異軍突起的CAR-T細(xì)胞療法，都在不斷刷新人們對癌癥診治的認(rèn)識。

作為我國腫瘤介入性微創(chuàng)治療的領(lǐng)軍人物之一，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院微創(chuàng)介入治療中心主任翟博教授見證了介入治療如何從“配角”成為癌癥局部治療“主角”的歷史變遷。而在科研領(lǐng)域，他的團(tuán)隊(duì)2015年就完成了全球首個(gè)CAR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的臨床研究，其中兩例晚期肝癌患者接受治療后長期無瘤生存，打破了“晚期肝癌即絕癥”的固有印象。

在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)，翟博結(jié)合其多年來的理論與實(shí)踐談到，要想真正延長癌癥患者的生存時(shí)間并保障其良好生存質(zhì)量，必須突破單一治療手段局限，讓多種手段深度結(jié)合。

接受CAR-T治療后，兩位晚期肝癌患者無瘤生存近十年

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。由于其起病隱匿、進(jìn)展迅速，多數(shù)肝癌患者首次確診就是中晚期。即使接受了手術(shù)切除，術(shù)后中位總生存期也僅為17.8個(gè)月；而接受其他局部或全身藥物治療者，中位總生存期則僅為5.9至15.4個(gè)月。因此，中晚期肝癌患者迫切需要新的治療手段。

2015年5月，翟博團(tuán)隊(duì)與上?？茲?jì)生物醫(yī)藥有限公司合作，開展了全球首個(gè)靶向GPC3蛋白的CAR-T細(xì)胞治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)。翟博向記者介紹道，其中兩例患者在入組時(shí)已經(jīng)合并下腔靜脈癌栓，其中一例同時(shí)還合并有4至5厘米的腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

按傳統(tǒng)觀念判斷，這類“超級晚期”患者生存預(yù)期很不樂觀，即便采用微波消融等局部干預(yù)手段，也難以全面控制腫瘤擴(kuò)散。而在接受CAR-T細(xì)胞治療后，這兩例患者已經(jīng)無瘤生存接近十年，且期間未接受其他任何抗腫瘤治療。

為何CAR-T細(xì)胞治療在這兩例肝癌患者中的療效如此顯著？翟博推測，CAR-T細(xì)胞可能最大限度清除或殺傷了血液中“游離”狀態(tài)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞簇，同時(shí)也可能將萌芽中的肝內(nèi)微小子灶提早殺滅，從而顯著降低或抑制了肝內(nèi)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

翟博認(rèn)為，在白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，CAR-T細(xì)胞治療的整體緩解率可高達(dá)80%以上，這一方面是血液系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞都處于單細(xì)胞或細(xì)胞簇狀態(tài)，更容易被CAR-T細(xì)胞從各個(gè)方向識別和攻擊；另一方面CAR-T細(xì)胞在血液瘤微環(huán)境中也具有更強(qiáng)的腫瘤組織浸潤能力。由此，他進(jìn)一步提出了“化實(shí)體瘤為血液瘤”的治療理念，主張借鑒血液腫瘤CAR-T治療的成功路徑，將治療窗口重點(diǎn)聚焦至腫瘤細(xì)胞的血液循環(huán)階段，盡力阻斷腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移途徑，從而延長患者生命。

“復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是實(shí)體瘤真正威脅患者生命的主要因素，尤其是遠(yuǎn)處重要生命臟器的轉(zhuǎn)移。在血液循環(huán)階段，CAR-T細(xì)胞更有潛力迅速殺滅游離的腫瘤細(xì)胞，這顯然要比攻克一個(gè)已經(jīng)成形的較大團(tuán)塊要容易得多，畢竟實(shí)體瘤的免疫微環(huán)境更為復(fù)雜，CAR-T細(xì)胞浸潤和駐留更為困難，而這都是影響實(shí)體瘤CAR-T等細(xì)胞療效的主要原因。”翟博表示，盡管上述治療理念還需后續(xù)更多研究驗(yàn)證，但這無疑為實(shí)體瘤細(xì)胞治療提供了一種可能的思路與方向。

此外，實(shí)體瘤具有高度異質(zhì)性。目前的CAR-T細(xì)胞療法主要是針對一個(gè)或兩個(gè)特定靶點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，但在實(shí)體瘤中，可能存在多個(gè)甚至更多關(guān)鍵靶點(diǎn)來驅(qū)動腫瘤發(fā)生和發(fā)展。因此不能指望單純的CAR-T細(xì)胞“包打一切”。

安全性方面，由于很難篩到高度特異的治療靶點(diǎn)，很多靶點(diǎn)不僅在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，有些正常組織也存在不同程度表達(dá)現(xiàn)象，由此CAR-T細(xì)胞療法在攻擊腫瘤的同時(shí)，也可能傷及健康組織，產(chǎn)生“中靶脫靶”毒性以及細(xì)胞因子釋放綜合征。這些毒副作用可能會影響患者治療安全，甚至危及生命。

“所以，要想讓CAR-T細(xì)胞療法既保持足夠殺傷力，又盡可能降低乃至消除對正常組織的損傷，一直是CAR-T細(xì)胞臨床應(yīng)用的主要難題之一。”翟博指出。

據(jù)記者了解，近年來針對實(shí)體瘤的CAR-T治療臨床試驗(yàn)不斷增加，其中靶向Claudin18.2、GPC3、間皮素、GCC等基因的細(xì)胞治療得到逐步開發(fā)并進(jìn)入臨床研究階段。以Claudin18.2為例，其在胃癌、食管癌、胰腺癌等實(shí)體瘤中高表達(dá)，而在胃黏膜分化上皮細(xì)胞中低表達(dá)，被認(rèn)為是一個(gè)極具潛力的“理想靶點(diǎn)”；GPC3則在肝細(xì)胞癌、卵巢透明細(xì)胞癌、卵黃囊癌等生殖系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)，而在正常組織極低或不表達(dá)，因而也已成為肝癌等腫瘤治療的理想靶點(diǎn)……

2025年3月3日，科濟(jì)藥業(yè)自主研發(fā)的舒瑞基奧侖賽注射液（研發(fā)代碼：CT041）已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療藥物品種名單，擬定適應(yīng)證為既往接受過至少二線治療失敗的Claudin18.2表達(dá)陽性的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌。公司預(yù)計(jì)將于2025年上半年向國家藥品監(jiān)督管理局遞交舒瑞基奧侖賽注射液的新藥上市申請。

如果上述申請獲批，舒瑞基奧侖賽有望成為國內(nèi)首款獲批實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法。

新時(shí)代的腫瘤治療將向何處去？

如果說CAR-T細(xì)胞療法為腫瘤患者提供了新的打擊手段，那么以局部消融、血管介入、粒子植入等為代表的介入性微創(chuàng)治療則從腫瘤的局部治療角度為患者不斷“減負(fù)”，成為那些不適合或不愿意外科切除的腫瘤患者的另一重要選擇。相比起來，介入式微創(chuàng)治療更能保護(hù)患者的生理功能、解剖結(jié)構(gòu)以及生活質(zhì)量，并有潛力激發(fā)或提升患者的免疫能力。

翟博向記者介紹道，既往外科手術(shù)都是肝癌等實(shí)體瘤的首選甚至唯一方案，事實(shí)上，能夠有機(jī)會接受外科手術(shù)切除的肝癌患者僅占總數(shù)的25%左右。“對于其他的肝癌患者而言，介入性微創(chuàng)治療就成了他們的重要選擇。”翟博表示。

以消融為例，通過精準(zhǔn)定位，將腫瘤細(xì)胞在極短的時(shí)間內(nèi)“燒死”或“凍死”，對周圍組織的損傷相對較小，而且患者幾乎無需長時(shí)間住院，恢復(fù)周期也比大面積手術(shù)快得多。血管介入則通過針對腫瘤供血動脈的栓塞或持續(xù)灌注化療藥物，試圖提升腫瘤的完全壞死率或疾病穩(wěn)定率。當(dāng)下，大量的前瞻性和回顧性研究已經(jīng)證實(shí)：至少對于早期小腫瘤，局部消融完全有能力部分替代外科切除，而通過血管介入聯(lián)合靶免藥物等綜合治療后，也有機(jī)會使得初始不可切除或消融的患者變得可切除或可消融，顯著延長了中晚期腫瘤患者的生存期，并最大限度保證了患者的生活質(zhì)量。

值得強(qiáng)調(diào)的是，局部微創(chuàng)治療，無論介入性微創(chuàng)還是外科性微創(chuàng)，均與PD-1/PD-L1抑制劑、靶向藥物、CAR-T細(xì)胞等新興療法有著天然的互補(bǔ)性。翟博提到，針對中晚期肝癌，“轉(zhuǎn)化治療”和“藥物輔助治療（包括未來的CAR-T細(xì)胞等）”已經(jīng)成為當(dāng)下最為熱門的研究方向，醫(yī)學(xué)界正對這些問題開展更為深入的基礎(chǔ)與臨床研究。相信將來會在此領(lǐng)域取得突破，形成統(tǒng)一共識或指南，進(jìn)而普及推廣，為更多腫瘤患者提供更為完善的綜合治療方案。

回望過去十余年，通過單一手段治愈腫瘤的理念早已不合時(shí)宜，取而代之的是微創(chuàng)化、個(gè)體化、綜合化和人性化的多層面組合戰(zhàn)略。站在新的起點(diǎn)上，可以預(yù)見腫瘤患者終究有機(jī)會迎來一個(gè)真正的新時(shí)代——“延長生命數(shù)量的同時(shí)，享有更高的尊嚴(yán)與更好的生活品質(zhì)”。只有“手術(shù)刀”“消融針”乃至細(xì)胞療法等多元化手段深度融合，才能打破腫瘤治療的固有瓶頸，把科學(xué)發(fā)展帶來的紅利，切實(shí)地送到每一位患者的身邊。