每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 魏官紅    

在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的一間普通診室里，腫瘤介入科副主任史瑤平翻看著厚厚的隨訪(fǎng)檔案。

他查閱的兩份檔案分別屬于張強(qiáng)（化名）和陳海（化名）。十年前，他們?cè)?ldquo;晚期肝癌、合并下腔靜脈癌栓”這幾個(gè)冰冷的字眼判定僅余一線(xiàn)生機(jī)。如今，兩人在例行復(fù)查中卻均呈現(xiàn)無(wú)瘤狀態(tài)，且生活質(zhì)量良好。

改變命運(yùn)的關(guān)鍵，正是2015年仁濟(jì)醫(yī)院與科濟(jì)生物聯(lián)合開(kāi)展的全球首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法治療肝細(xì)胞癌的臨床研究。在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)，史瑤平表示，彼時(shí)CAR-T細(xì)胞療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）治療實(shí)體瘤在全球范圍內(nèi)尚屬探索階段，整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程并非一帆風(fēng)順，其中也多次遇到細(xì)胞因子釋放綜合征等免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。

“盡管挑戰(zhàn)重重，團(tuán)隊(duì)也正因此積累了治療實(shí)體瘤的寶貴經(jīng)驗(yàn)，為后續(xù)國(guó)內(nèi)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展和優(yōu)化提供了重要參考。”史瑤平稱(chēng)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤介入科副主任史瑤平

圖片來(lái)源：受訪(fǎng)者供圖

一次“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”的嘗試

2014年12月，時(shí)年50歲的張強(qiáng)已伴隨乙型肝炎肝硬化生活多年，在一次例行體檢中，他被查出患有肝細(xì)胞癌（HCC），肝功能分級(jí)為Child-Pugh A級(jí)。彼時(shí)，他的病情還未發(fā)展到晚期，具備接受局部根治治療的條件。

面對(duì)突如其來(lái)的病情，張強(qiáng)首先到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院接受了手術(shù)治療，并在術(shù)后接受了化療。“化療過(guò)程實(shí)在太難受了。”張強(qiáng)回憶道，“我只做了一次就再也不想繼續(xù)了。”

難以忍受化療的張強(qiáng)在偶然的情況下通過(guò)網(wǎng)絡(luò)了解到，仁濟(jì)醫(yī)院在局部消融治療方面經(jīng)驗(yàn)豐富。抱著一線(xiàn)希望，他輾轉(zhuǎn)來(lái)到上海尋求進(jìn)一步治療。此后，張強(qiáng)接受了兩次經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），獲得了部分緩解（PR）。2015年3月，他在病情穩(wěn)定的基礎(chǔ)上再次接受微波消融術(shù)（MWA）以期實(shí)現(xiàn)根治。但疾病的發(fā)展遠(yuǎn)比預(yù)期更為迅速，僅僅六周后，他便被診斷出腫瘤已侵犯下腔靜脈，形成癌栓（IVCTT）。

面對(duì)這一情況，醫(yī)生建議進(jìn)行全身治療，但考慮到自己的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，張強(qiáng)婉拒了常規(guī)治療方案。就在此時(shí)，一項(xiàng)新型臨床試驗(yàn)向他敞開(kāi)了大門(mén)——史瑤平團(tuán)隊(duì)向其介紹了一個(gè)當(dāng)時(shí)還鮮為人知的治療手段，即CAR-T細(xì)胞治療。

面對(duì)這種新型療法，他原本心存疑慮，但在經(jīng)過(guò)醫(yī)生的細(xì)心解釋后，張強(qiáng)被打動(dòng)了。“我們家里商量了一下，覺(jué)得也沒(méi)有別的更好的辦法了，就抱著‘死馬當(dāng)活馬醫(yī)’的心態(tài)試一試。”張強(qiáng)通過(guò)篩查后成功入組臨床研究，成為國(guó)內(nèi)早期接受CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的患者之一。

值得注意的是，患者在完成CAR-T細(xì)胞輸注后并不意味著能夠“一勞永逸”。特別需要密切關(guān)注患者的相關(guān)毒副反應(yīng)，比如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）；甚至在患者出院后，也存在一些并發(fā)癥的可能性，需要在定期隨訪(fǎng)中重點(diǎn)篩查。

史瑤平告訴記者，在針對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)方面，其高度重視CAR-T治療后的監(jiān)測(cè)，在治療的早期階段，他們會(huì)密切觀(guān)察患者的生命體征變化，如呼吸、心率、血壓等，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)，包括血常規(guī)、肝腎功能、炎癥指標(biāo)（如CRP）以及關(guān)鍵的細(xì)胞因子水平。特別是在輸注后兩周內(nèi)，是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等免疫相關(guān)不良反應(yīng)的高發(fā)期，因此必須進(jìn)行密切的臨床觀(guān)察。

張強(qiáng)也回憶道，其實(shí)整個(gè)治療過(guò)程并不輕松。特別是在第三次治療時(shí)，他經(jīng)歷了連續(xù)七八天高燒不退，家人焦慮萬(wàn)分。“我們急得不行，趕緊問(wèn)主任醫(yī)生，他安慰我們說(shuō)，高燒其實(shí)是一種‘治療應(yīng)答’，說(shuō)明治療在起作用，不燒反倒不正常。聽(tīng)了這話(huà)，我就咬牙堅(jiān)持了下來(lái)。”

治療效果遠(yuǎn)超預(yù)期。CAR-T治療第14天，張強(qiáng)的甲胎蛋白（AFP）水平就從1210ng/mL驟降至121ng/mL，并在隨后的兩個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍。此后近10年間，他定期隨訪(fǎng)檢查，未見(jiàn)復(fù)發(fā)跡象。

“每年我都按時(shí)去復(fù)查，醫(yī)生說(shuō)一切都很好。”張強(qiáng)的語(yǔ)氣中帶著難掩的喜悅和感激，“應(yīng)該是CAR-T（起到了）效果。”

史瑤平表示，患者出院進(jìn)入穩(wěn)定期后，臨床團(tuán)隊(duì)也制定了更長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)計(jì)劃，例如按月或季度復(fù)查，隨后根據(jù)病情穩(wěn)定程度逐漸延長(zhǎng)隨訪(fǎng)間隔。目前張強(qiáng)以及陳海兩位患者的隨訪(fǎng)周期均已延長(zhǎng)至每年一次，“復(fù)查項(xiàng)目包括腫瘤影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物以及血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)檢測(cè)，所有結(jié)果均顯示良好，病灶未見(jiàn)復(fù)發(fā)跡象”。

此外，史瑤平在隨訪(fǎng)中還會(huì)關(guān)注患者的整體身體狀態(tài)和生活質(zhì)量，例如體能恢復(fù)情況，以及是否接受了其他抗腫瘤治療手段。“如果患者在CAR-T細(xì)胞治療后又接受了其他治療，那么療效歸因就會(huì)存在不確定性”，因此隨訪(fǎng)不僅是療效監(jiān)測(cè)的延續(xù)，也是對(duì)治療價(jià)值判斷的重要依據(jù)。

CAR-T能否成為實(shí)體瘤治療的一線(xiàn)方案？

CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy的簡(jiǎn)稱(chēng)，這是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法。據(jù)史瑤平介紹，與以化療為代表的傳統(tǒng)治療相比，CAR-T細(xì)胞療法在機(jī)制上具有顯著差異，前者往往以非特異性方式殺傷腫瘤，副作用大、療程長(zhǎng)、需長(zhǎng)期用藥。CAR-T則通過(guò)改造患者自身T細(xì)胞，使其具備靶向識(shí)別和殺傷腫瘤的能力，不僅治療周期短，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)還具有一定的增殖能力，一旦達(dá)到足夠數(shù)量，能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)殺傷。

截至目前，CAR-T細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中早已取得顯著進(jìn)展，特別是在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中，完全緩解率遠(yuǎn)超化療、靶向治療等手段。而在實(shí)體瘤的治療上，CAR-T療法目前仍處于探索階段，面臨著眾多挑戰(zhàn)。

對(duì)此，史瑤平的臨床團(tuán)隊(duì)嘗試通過(guò)“局部治療+CAR-T”的策略進(jìn)行破局。在史瑤平看來(lái)，這一策略的精髓在于通過(guò)局部“減瘤”，使腫瘤負(fù)荷降低、屏障松動(dòng)，從而為后續(xù)CAR-T細(xì)胞提供更有利的生存與殺傷空間。

史瑤平指出，對(duì)張強(qiáng)的治療并非單靠CAR-T完成，而是一次系統(tǒng)性、多手段聯(lián)合的綜合干預(yù)。以張強(qiáng)的治療過(guò)程為例，其在CAR-T細(xì)胞輸注前就通過(guò)局部減瘤策略，接受了肝臟病灶的消融治療以及針對(duì)癌栓的伽馬刀治療，以降低體內(nèi)腫瘤負(fù)荷；而臨床的核心環(huán)節(jié)，則是靶向GPC3蛋白的CAR-T細(xì)胞治療。

與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)針對(duì)治療期間的副作用積累了應(yīng)對(duì)經(jīng)驗(yàn)。史瑤平向記者分享了一個(gè)典型案例：一名患者在CAR-T細(xì)胞輸注后第14天突發(fā)全身水腫、呼吸困難，伴隨炎癥指標(biāo)明顯升高，經(jīng)診斷為嚴(yán)重CRS。醫(yī)生迅速給予托珠單抗治療后癥狀未見(jiàn)明顯緩解，之后及時(shí)給予大劑量激素沖擊治療，最終成功控制病情，保障了患者安全。

“必須承認(rèn)，這種大劑量激素治療搶救措施對(duì)CAR-T細(xì)胞的活性確實(shí)會(huì)有一定影響。”史瑤平透露，該患者后續(xù)第一次影像學(xué)評(píng)估時(shí)，原本肝臟上21個(gè)腫瘤中有14個(gè)完全消退、未見(jiàn)活性，但在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中還是出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。“從患者安全角度出發(fā)，這是必須要做的權(quán)衡。”史瑤平強(qiáng)調(diào)。

展望未來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法是否可能走到實(shí)體瘤的一線(xiàn)治療階段？對(duì)此，史瑤平持審慎樂(lè)觀(guān)態(tài)度。他認(rèn)為這個(gè)前景是肯定存在的，并且應(yīng)該說(shuō)前途是光明的，但過(guò)程一定是曲折的。CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域若要成為一線(xiàn)治療手段，必須經(jīng)歷大量扎實(shí)的臨床研究，尤其是高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累，來(lái)驗(yàn)證其有效性與安全性，最終推動(dòng)相關(guān)藥物的獲批應(yīng)用。