每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

康方生物雙抗藥物依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗）又一次在頭對(duì)頭試驗(yàn)中戰(zhàn)勝了PD-1抗體，這次挑戰(zhàn)的對(duì)象是百濟(jì)神州的替雷利珠單抗聯(lián)合療法。

消息顯示，依沃西單抗聯(lián)合化療對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sq-NSCLC）的注冊(cè)性三期臨床研究（AK112-306/HARMONi-6），頭對(duì)頭試驗(yàn)顯示強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果，研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益和重大臨床獲益。

肺鱗癌占所有肺癌病例數(shù)的25%~30%，由于肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因突變較少、沒有對(duì)應(yīng)的靶向藥，以PD-1抑制劑為代表的免疫制劑是這一領(lǐng)域的最優(yōu)療法。這一臨床研究結(jié)果對(duì)于肺鱗癌治療來說具有里程碑的意義。

而在全球市場(chǎng)，中國(guó)創(chuàng)新藥正在肺癌診療上挑起大梁?？捣缴锒麻L(zhǎng)夏瑜對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，中國(guó)創(chuàng)新能力越來越強(qiáng)，新藥開發(fā)的效率更高、成本更低，部分技術(shù)領(lǐng)域達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，甚至領(lǐng)跑全球。

康方生物再次在頭對(duì)頭三期臨床研究中戰(zhàn)勝PD-1療法

K藥（帕博利珠單抗）的研發(fā)廠家是默沙東，2024年K藥銷售額達(dá)294.82億美元，連續(xù)兩年蟬聯(lián)“全球藥王”，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域的表現(xiàn)尤為突出。

去年9月8日，依沃西就像一匹黑馬，在與K藥的頭對(duì)頭試驗(yàn)中以中位無進(jìn)展生存期（mPFS）翻倍的成績(jī)?nèi)〉脛倮?/p>

在醫(yī)藥領(lǐng)域，這場(chǎng)較量的含金量不言而喻，有媒體將它比做“中國(guó)創(chuàng)新藥的DeepSeek時(shí)刻”。依沃西也因此成為全球首個(gè)在單藥頭對(duì)頭三期臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。半年之后，它又再次在與國(guó)產(chǎn)PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合療法的較量中勝出。

替雷利珠單抗是目前國(guó)產(chǎn)PD-1抗體中的“銷冠”，2023年和2024年銷售額分別為38.06億元、44.67億元。2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授和王志杰教授，公布了替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的三期隨機(jī)對(duì)照研究RATIONALE-307的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果及長(zhǎng)治療人群分析。研究結(jié)果顯示，有三分之一患者的生存可達(dá)4年甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

 盡管康方生物4月23日沒有披露詳細(xì)數(shù)據(jù)，但其“強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果”“統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益”和“重大臨床獲益”的表述，已經(jīng)讓資本市場(chǎng)的投資者興奮，當(dāng)日早盤康方生物上漲超過10%，股價(jià)一度觸及100港元/股，最終報(bào)收92.90港元/股，創(chuàng)歷史新高。而在過去一段時(shí)間，康方生物累計(jì)漲幅超過40%。

  夏瑜也關(guān)注到資本市場(chǎng)的回暖。她表示，實(shí)際上，產(chǎn)業(yè)界對(duì)創(chuàng)新藥的發(fā)展始終都是滿懷信心的。資本市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新藥的信心也越來越強(qiáng)，一是大家越來越深刻地理解到創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的巨大發(fā)展?jié)摿?。二是?chuàng)新成果、企業(yè)發(fā)展?fàn)顟B(tài)和產(chǎn)業(yè)生態(tài)越來越好。

市場(chǎng)興奮的原因，是預(yù)期依沃西可能替代現(xiàn)有的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)方案。HARMONi-6研究的主要研究者，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授表示，依沃西療法突破了貝伐珠單抗無法應(yīng)用鱗狀非小細(xì)胞肺癌的瓶頸，再次提升了NSCLC免疫治療的臨床獲益，為晚期鱗癌患者帶來了免疫聯(lián)合抗血管協(xié)同抗腫瘤的全新更優(yōu)選擇。依沃西挑戰(zhàn)最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)療法取得成功，不僅僅推動(dòng)了非小細(xì)胞肺癌治療向前邁了一大步，也是全球腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重大突破。

一款好藥必須通過頭對(duì)頭試驗(yàn)才能勝出上位

從K藥到替雷利珠單抗，康方生物選擇的都是頭對(duì)頭試驗(yàn)。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，依沃西有6項(xiàng)與PD-1/L1療法頭對(duì)頭研究。

康方生物董事長(zhǎng)夏瑜4月23日對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，一個(gè)新療法的價(jià)值的核心是臨床價(jià)值，只有比現(xiàn)有療法具有更好療效的療法才具有開發(fā)意義和價(jià)值。對(duì)于企業(yè)而言，選擇頭對(duì)頭試驗(yàn)主要由企業(yè)根據(jù)自身的戰(zhàn)略目標(biāo)和自身藥物的特點(diǎn)，以及適應(yīng)證的治療現(xiàn)狀和格局決定。

“如果企業(yè)的目標(biāo)是全球市場(chǎng)，那么就需要與國(guó)際最優(yōu)的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，以證明自身產(chǎn)品療法具有更佳的臨床價(jià)值，從而具有商業(yè)價(jià)值?！毕蔫け硎荆捣阶灾餮邪l(fā)的依沃西、卡度尼利等產(chǎn)品都是“全球新”的藥物，在國(guó)際市場(chǎng)上，一些適應(yīng)證的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)療法已經(jīng)是PD-1/L1療法，因此與這些療法的頭對(duì)頭研究是非常有必要也是非常有價(jià)值的。

但“頭對(duì)頭”是一項(xiàng)耗時(shí)、燒錢且結(jié)果難以預(yù)見的高風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)。夏瑜說，創(chuàng)新就是走前人沒走過的路，必然存在失敗的可能。“但不能因?yàn)檫@種可能，而不做創(chuàng)新，否則企業(yè)就失去存在的意義，產(chǎn)品也不可能推陳出新，不斷迭代。核心是怎么通過持續(xù)提升自身的核心技術(shù)掌握和布局、對(duì)創(chuàng)新的認(rèn)知以及整合資源能力，從而規(guī)避失敗的風(fēng)險(xiǎn)，提高成功的機(jī)會(huì)?！?/p>

說到頭對(duì)頭試驗(yàn)，就不得不提此前戰(zhàn)勝伊布替尼的BTK抑制劑澤布替尼。2024年，澤布替尼全球銷售額總計(jì)為26億美元，同比增長(zhǎng)105%，占百濟(jì)神州產(chǎn)品收入的比例接近70%。

但在當(dāng)時(shí)，百濟(jì)神州僅購(gòu)買對(duì)照藥物就需要花費(fèi)數(shù)十億元。百濟(jì)神州高級(jí)副總裁汪來曾談起這段經(jīng)歷，“做這一類頭對(duì)頭試驗(yàn)，不光得有勇氣，真得要有過硬的藥物才敢做這個(gè)事情”。

在醫(yī)藥魔方董事長(zhǎng)周立運(yùn)看來，放棄賺me-too（同類產(chǎn)品）的小錢、去追逐頭對(duì)頭試驗(yàn)獲勝的大錢，才能讓一家創(chuàng)新藥企實(shí)現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。一款創(chuàng)新藥通過頭對(duì)頭成功挑戰(zhàn)原有的最優(yōu)療法，為患者帶來更優(yōu)異的解決方案，市場(chǎng)會(huì)給予真正豐富的創(chuàng)新回報(bào)。在他看來，開展頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)是中國(guó)任何一家優(yōu)秀藥企的必由之路。

中國(guó)創(chuàng)新藥在全球肺癌診療上挑起大梁

 肺癌是全球第一大癌種，已連續(xù)十年位居全球癌癥死亡率首位。據(jù)國(guó)家癌癥中心最新公布的數(shù)據(jù)，2022年，我國(guó)新發(fā)肺癌的病例超過106萬，死亡數(shù)超過73萬。目前我國(guó)晚期肺癌患者的5年生存率已從化療時(shí)代的5%提升到20%~30%，但也遠(yuǎn)低于目前癌癥43%的整體生存率。

不只是康方生物，越來越多中國(guó)本土創(chuàng)新藥正在肺癌領(lǐng)域挑起大梁，實(shí)現(xiàn)了從“跟跑”到“并跑”甚至“領(lǐng)跑”的轉(zhuǎn)變，在多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域有了實(shí)質(zhì)性突破。最新醫(yī)保目錄的91款新增藥品中，抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)劑達(dá)到了28款，其中用于治療肺癌的就新增了12款新藥。

 在此前多家跨國(guó)藥企明星藥物折戟的小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的漢斯?fàn)睿℉藥）成為全球首個(gè)獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的抗PD-1單抗，在獲批短短一年之內(nèi)便搶占該適應(yīng)癥超過50%的市場(chǎng)份額。

目前，H藥已在中國(guó)、歐洲和東南亞等30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市，對(duì)外授權(quán)覆蓋美國(guó)、歐洲、東南亞、中東和北非等100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，惠及超過10萬名患者。2025年2月，H藥于歐盟獲批上市，成為首個(gè)且唯一在歐盟獲批上市用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的PD-1抗體。

復(fù)宏漢霖執(zhí)行董事兼首席執(zhí)行官朱俊表示，復(fù)宏漢霖聚焦“價(jià)值導(dǎo)向型”出海，通過打造具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的明星產(chǎn)品來提升定價(jià)權(quán)。面對(duì)全球競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)創(chuàng)新藥企需要從“跟隨者”進(jìn)化為“規(guī)則制定者”，主動(dòng)博弈至關(guān)重要。在他看來，美國(guó)是必須得開拓的市場(chǎng)，但恰恰是最難的，公司希望接下來四年，在美國(guó)市場(chǎng)至少實(shí)現(xiàn)有8個(gè)產(chǎn)品獲批上市。在歐盟市場(chǎng)，H藥拿到orphan drug designation（ODD，孤兒藥認(rèn)定）獲批，獲得的好處很大，可以獲得10年的獨(dú)占期和獨(dú)立的定價(jià)權(quán)。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，有高達(dá)64%的腺癌和75%的鱗狀細(xì)胞癌可觀察到TROP2高表達(dá)。2024年8月19日，蘆康沙妥珠單抗用于治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的 EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新藥申請(qǐng)獲NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）藥品審評(píng)中心受理，并納入優(yōu)先審評(píng)。按照既往藥品審評(píng)中心的優(yōu)先審評(píng)流程，如果進(jìn)展順利，蘆康沙妥珠單抗有望成為國(guó)內(nèi)肺癌ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域的第二員“猛將”。

此外，4月17日，翰森制藥的B7H3 ADC管線HS-20093治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌獲得第三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，預(yù)計(jì)將在近期啟動(dòng)三期臨床。

康方生物今年在海外市場(chǎng)也有一個(gè)預(yù)期——其合作伙伴Summit將在2025年中發(fā)布治療非小細(xì)胞肺癌的首個(gè)國(guó)際多中心三期臨床的臨床頂線數(shù)據(jù)，該研究是依沃西單抗治療三代EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變的nsq-NSCLC的三期臨床研究。如果取得陽(yáng)性結(jié)果，將向FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）提交上市申請(qǐng)。

夏瑜表示，創(chuàng)新藥永遠(yuǎn)的核心就是更前沿、更科學(xué)、更高效地創(chuàng)新?，F(xiàn)在中國(guó)創(chuàng)新藥在全球的崛起勢(shì)不可擋，中國(guó)創(chuàng)新能力越來越強(qiáng)，新藥開發(fā)的效率更高、成本更低，部分技術(shù)領(lǐng)域達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，甚至領(lǐng)跑全球。

封面圖片來源：視覺中國(guó)-VCG211337405500