每經(jīng)記者 許立波  林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

4月21日，微信公眾號(hào)“梅斯腫瘤新前沿”發(fā)布8篇文章，其中部分內(nèi)容與恒瑞醫(yī)藥（SH600276）自研PD-1（程序性死亡受體1）抑制劑卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）有關(guān)。網(wǎng)友發(fā)現(xiàn)，這些文章標(biāo)題的第一個(gè)字可組成“佰澤安無(wú)生存獲益”，遂猜測(cè)其影射百濟(jì)神州（SH688235）的PD-1單抗“百澤安”（通用名：替雷利珠單抗注射液）。此事在業(yè)內(nèi)引發(fā)廣泛關(guān)注。4月24日，“梅斯腫瘤新前沿”發(fā)布致歉說(shuō)明，稱(chēng)爭(zhēng)議內(nèi)容來(lái)源于合作方投放素材。

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此事表面上看是一段營(yíng)銷(xiāo)層面的偶發(fā)插曲，并迅速被企業(yè)方低調(diào)處理。其背后則是PD-1單抗市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈、格局趨于固化之下，企業(yè)在存量市場(chǎng)中尋求突圍所映射出的深層焦慮。

青僑陽(yáng)光基金經(jīng)理林偉在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，在經(jīng)過(guò)行業(yè)先發(fā)廠商7~8年的跑馬圈地之后，PD-(L)1單抗［PD-1單抗藥物、PD-L1（程序性死亡配體1）單抗藥物的合稱(chēng)］市場(chǎng)留給后來(lái)者建立競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的差異化空間已經(jīng)越來(lái)越小。“我認(rèn)為行業(yè)格局已定，已經(jīng)進(jìn)入存量博弈階段。”林偉表示，當(dāng)前的先發(fā)企業(yè)將主導(dǎo)未來(lái)的潛在增長(zhǎng)。

但林偉也表示，如果把視野放大到整個(gè)腫瘤免疫層面，PD-1雙抗不僅在技術(shù)原理上具備大幅超出PD-1單抗的潛力，而且在多個(gè)大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，也已經(jīng)“頭對(duì)頭”（直接比較研究）擊敗PD-1單抗。“未來(lái)5~8年內(nèi)，我們會(huì)看到PD-1雙抗強(qiáng)勢(shì)崛起，并系統(tǒng)性改寫(xiě)腫瘤免疫治療的產(chǎn)業(yè)格局。”他認(rèn)為。

PD-1單抗市場(chǎng)進(jìn)入存量博弈階段

過(guò)去幾年中，PD-1單抗曾被認(rèn)為是中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的“黃金賽道”，吸引了眾多藥企入局。然而，伴隨產(chǎn)品集中上市等，市場(chǎng)很快進(jìn)入同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)階段。

不過(guò)，從業(yè)績(jī)層面來(lái)看，即便市場(chǎng)已經(jīng)轉(zhuǎn)化為“紅海市場(chǎng)”，具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)和渠道能力的頭部企業(yè)依舊在PD-1單抗產(chǎn)品上實(shí)現(xiàn)了以價(jià)換量的良性循環(huán)，在激烈競(jìng)爭(zhēng)中穩(wěn)住市場(chǎng)高地。

2024年，默沙東的“K藥”（帕博利珠單抗）全球銷(xiāo)售額約295億美元，百時(shí)美施貴寶的“O藥”（納武利尤單抗）全球銷(xiāo)售額約101億美元，整體PD-(L)1單抗市場(chǎng)仍保持增長(zhǎng)。

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國(guó)內(nèi)企業(yè)中，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗以44.67億元的銷(xiāo)售額穩(wěn)居第一，同比增長(zhǎng)17.4%。信達(dá)生物（HK01801）的信迪利單抗2024年全年銷(xiāo)售額達(dá)5.26億美元（約合38億元人民幣），同比增加34%；君實(shí)生物（SH688180）的特瑞普利單抗在2024年迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售額達(dá)15.01億元，同比增長(zhǎng)66%。

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第二梯隊(duì)中，復(fù)宏漢霖（HK02696）的斯魯利單抗同樣表現(xiàn)亮眼，2024年銷(xiāo)售額達(dá)13.09億元，同比增長(zhǎng)16.9%，其成功源于它是全球首個(gè)獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的PD-1單抗藥物，填補(bǔ)了該領(lǐng)域空白。

但也有在激烈競(jìng)爭(zhēng)中敗下陣來(lái)的產(chǎn)品。思路迪醫(yī)藥股份（HK01244）在2024年取得收入4.46億元，同比減少29.8%。該公司全部收入來(lái)自恩沃利單抗，收入下滑“主要由于愈加激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)”。

林偉向記者分析說(shuō)，在PD-1單抗賽道的早期競(jìng)爭(zhēng)中，成敗的關(guān)鍵在于誰(shuí)能率先上市、搶占差異化適應(yīng)癥。2018~2020年，以非小細(xì)胞肺癌等主流適應(yīng)癥為代表的核心市場(chǎng)基本已被替雷利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗以及幾款進(jìn)口產(chǎn)品占據(jù)。隨后入局的產(chǎn)品若想突圍，則必須在適應(yīng)癥或機(jī)制上尋求差異化定位，部分產(chǎn)品——如復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗——成功找到了切入點(diǎn)，也得以實(shí)現(xiàn)了階段性發(fā)展。

“如果只是就PD-(L)1單抗來(lái)說(shuō)，大勢(shì)已定、格局已明，市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入存量競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)代。”林偉強(qiáng)調(diào)。

沙利文大中華區(qū)高級(jí)咨詢經(jīng)理汪鵬也在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表達(dá)了類(lèi)似的觀點(diǎn)。他認(rèn)為，伴隨著PD-(L)1單抗產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥范圍擴(kuò)大、醫(yī)保覆蓋以及企業(yè)的全球化布局，頭部公司的業(yè)績(jī)普遍迎來(lái)增長(zhǎng)。

汪鵬分析說(shuō)，目前中國(guó)已有多款PD-(L)1單抗產(chǎn)品獲批上市。頭部企業(yè)占據(jù)了較高市場(chǎng)份額，而研發(fā)能力薄弱以及商業(yè)化進(jìn)度滯后的企業(yè)逐步終止了相關(guān)產(chǎn)品管線的研發(fā)和推進(jìn)。在技術(shù)迭代加速、國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)加劇以及醫(yī)保談判等多個(gè)維度的因素影響下，研發(fā)門(mén)檻進(jìn)一步提升，這推動(dòng)了資源向頭部企業(yè)聚集。總體來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入到存量博弈階段。

4年內(nèi)至少6家藥企退出

林偉注意到，PD-1單抗市場(chǎng)經(jīng)歷數(shù)年的“跑馬圈地”后，對(duì)那些研發(fā)進(jìn)度滯后、缺乏性能優(yōu)勢(shì)并且難以在適應(yīng)癥上展現(xiàn)差異化的產(chǎn)品及時(shí)止損，已成為公司理性之選。

國(guó)內(nèi)首個(gè)宣布放棄PD-1單抗藥物研發(fā)的上市公司是百奧泰（SH688177）。2021年3月，百奧泰公告宣布終止PD-1單抗藥物“BAT1306”的臨床開(kāi)發(fā)。當(dāng)時(shí)，該研發(fā)項(xiàng)目已累計(jì)投入5197.45萬(wàn)元。但公司察覺(jué)到中國(guó)是PD-1單抗競(jìng)爭(zhēng)最激烈的地區(qū)，全球154個(gè)PD-1單抗，其中85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開(kāi)發(fā)，此外，繁多的研發(fā)競(jìng)品也使得開(kāi)發(fā)成本進(jìn)一步增加。

但百奧泰的做法，一時(shí)沒(méi)改變其他公司的研發(fā)計(jì)劃，直到市場(chǎng)真的潑下冷水。

以廣州譽(yù)衡生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)譽(yù)衡生物）的賽帕利單抗為例，作為第6款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，它在2021年8月獲批，可用于治療二線及以上的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。2022年，該產(chǎn)品銷(xiāo)量為5.34萬(wàn)支，遠(yuǎn)低于公司此前預(yù)計(jì)的14萬(wàn)支。在2023年前5個(gè)月又銷(xiāo)售3.4萬(wàn)支后，譽(yù)衡藥業(yè)（SZ002437）在6月以2.40億元清倉(cāng)了所持譽(yù)衡生物股權(quán)。

嘉和生物（HK06998）的案例更為具有樣本意義。2023年6月，公司的杰諾單抗新藥上市申請(qǐng)?jiān)饩埽⒊蔀閲?guó)內(nèi)首個(gè)上市申請(qǐng)被拒絕的PD-1單抗。截至2022年12月31日，公司在該項(xiàng)目上已花費(fèi)3.40億元。

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《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者也發(fā)現(xiàn)，在嘉和生物的前車(chē)之鑒后，藥企們多選擇在PD-1單抗上市前止損。

今年1月，麗珠集團(tuán)（SZ000513）宣布計(jì)提資產(chǎn)減值損失金額約1.75億元，其中開(kāi)發(fā)支出減值損失約9242.50萬(wàn)元，主要原因是結(jié)合國(guó)內(nèi)競(jìng)品情況及未來(lái)市場(chǎng)預(yù)測(cè)等因素，公司決定終止PD-1項(xiàng)目。

去年9月，上海醫(yī)藥（SH601607）終止了一項(xiàng)PD-1單抗藥物的宮頸癌適應(yīng)癥研發(fā)。盡管該藥物宮頸癌適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)收尾階段，且研發(fā)投入已有約5900.80萬(wàn)元，但公司仍決定放棄。

去年2月，邁威生物（SH688062）與揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司子公司終止了PD-1單抗藥物“9MW1111”項(xiàng)目的合作。上市公司表示合作終止的原因是對(duì)應(yīng)產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局變化較大，市場(chǎng)價(jià)格出現(xiàn)較大幅度調(diào)整。

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PD-1藥物的新機(jī)會(huì)：雙抗探索中

一邊是頭部企業(yè)憑借“規(guī)模加先發(fā)”持續(xù)收獲真金白銀，另一邊則是后發(fā)者逐步退場(chǎng)。在紅海市場(chǎng)博弈之外，也有少數(shù)企業(yè)選擇另辟蹊徑，以“雙抗”為突破口重新切入“PD-1生態(tài)”。

近日，康方生物的PD-1/VEGF雙抗［同時(shí)靶向PD-1和VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）兩個(gè)通路的雙特異性抗體藥物］藥物依沃西，在一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的注冊(cè)性Ⅲ期頭對(duì)頭臨床研究中戰(zhàn)勝了百濟(jì)神州的PD-1單抗。去年9月，這款雙抗藥物曾在與K藥的頭對(duì)頭試驗(yàn)中以中位無(wú)進(jìn)展生存期翻倍的成績(jī)?nèi)〉脛倮?/p>

“近年來(lái)伴隨著中國(guó)企業(yè)的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)加劇，差異化布局成為企業(yè)能否突圍的關(guān)鍵因素。”汪鵬表示，以依沃西為例，其在一線治療PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，相比K藥顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床雙重顯著性，較高的產(chǎn)品臨床治療獲益決定了產(chǎn)品的價(jià)值，產(chǎn)品價(jià)值最終將轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的市場(chǎng)商業(yè)價(jià)值。

由于K藥和替雷利珠單抗是全球暢銷(xiāo)PD-1單抗藥物的代表，這一消息也讓人思考——昔日“抗癌神藥”是否到了該讓賢的時(shí)候？答案是肯定的。

“創(chuàng)新藥作為強(qiáng)科技屬性的業(yè)務(wù)，對(duì)能拉出性能差的技術(shù)迭代極其敏感。”林偉表示，這正如新能源汽車(chē)對(duì)傳統(tǒng)燃油車(chē)構(gòu)成的顛覆。盡管從表面上看，PD-1雙抗只是在經(jīng)典PD-1單抗的基礎(chǔ)上做了些工程化改造，生產(chǎn)流程和使用方式也基本相同，但背后的藥理機(jī)制已經(jīng)有本質(zhì)性升級(jí)。

從商業(yè)價(jià)值角度來(lái)看，林偉強(qiáng)調(diào)，PD-1雙抗產(chǎn)品正展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)PD-1單抗的廣闊潛力。以PD-1/VEGF、PD-1/CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）等雙抗為代表的新一代免疫治療藥物，已在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌、胃癌等主流適應(yīng)癥中，表現(xiàn)出更高的客觀緩解率和更持久的療效持續(xù)時(shí)間。“更強(qiáng)更穩(wěn)”的療效不僅提升了臨床價(jià)值，也為PD-1雙抗產(chǎn)品帶來(lái)了更高的定價(jià)空間與更大的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)期。

更具戰(zhàn)略意義的是，PD-1雙抗還展現(xiàn)出對(duì)“難治型”患者群體的拓展能力。它們不僅可以覆蓋部分已接受PD-1單抗治療后出現(xiàn)耐藥情況的患者，還能在胰腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS-CRC）、PD-L1表達(dá)陰性胃癌等PD-1單抗治療效果不佳的腫瘤類(lèi)型中“開(kāi)疆拓土”。

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另一方面，PD-1在腫瘤治療之外的新潛力正在被挖掘。今年2月，美國(guó)公司“AnaptysBio”的在研產(chǎn)品“Rosnilimab”，在治療中度至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的2b期臨床試驗(yàn)“RENOIR”中獲得積極結(jié)果。

在國(guó)內(nèi)，長(zhǎng)春高新（SZ000661）子公司金賽藥業(yè)的PD-1單抗“GenSci120注射液”于2月獲批臨床試驗(yàn)，該藥品將開(kāi)展針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)。此前，該藥物已獲批開(kāi)展用于治療成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡、成人原發(fā)性干燥綜合征、炎癥性腸病的臨床試驗(yàn)。

值得一提的是，應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域的PD-1單抗藥物屬于PD-1抑制劑，而像Rosnilimab這樣的藥物屬于PD-1激動(dòng)劑，二者的作用機(jī)制不同。目前全球還沒(méi)有PD-1激動(dòng)劑獲批上市，但探索PD-1藥物自身免疫疾病潛力的藥企還包括強(qiáng)生、百時(shí)美施貴寶、禮來(lái)等跨國(guó)醫(yī)藥公司。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，2023年5月，禮來(lái)曾宣布PD-1激動(dòng)劑“Peresolimab”治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床2a期試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，但其他次要終點(diǎn)的響應(yīng)方面并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，安全性方面也無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。在禮來(lái)2024年三季報(bào)中，該藥被移出了在研管線名單。

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